La primera mención escrita de HST fue el 11 de abril de 1703, en una carta de Juan de Argüeyes, el obispo de la ciudad de Panamá al rey de España donde le habló de un hospicio que fundó y que había estado trabajando desde el día de Santo Tomás de Villanueva, 22 de septiembre de 1702 a tratar a las mujeres pobres que no tenían dónde ir y rogó que llevar a este hospicio el título del hospital V de Phillip.

En 1819, se iniciaron la construcción de nuevas instalaciones para reemplazar el HST. Este nuevo edificio fue construido en la Avenida “B”. El nuevo hospital comenzó a tratar también a los hombres cuando San Juan de Dios, el hospital para los hombres, fue cerrado por el gobierno de la época.

En 01 de septiembre de 1924, un nuevo complejo de edificios fue construido en la ubicación actual, en la Avenida Balboa bajo la administración del presidente Belisario Porras que querían dar al país un nuevo y moderno hospital. El hospital fue construido en 5 hectáreas de las cuales 3 son edificios, calles, aceras y aparcamientos y 2 hectáreas fueron jardines. La oposición política de Presidente Porras criticó el proyecto, llamarlo un elefante blanco, porque me dijeron que era demasiado grande para un país pequeño. Tiempo dio vindicación Presidente Porras, como 30 años más tarde, cuando estaba en sus últimos momentos no pudo encontrar una cama en el hospital, así que tenía que ir a un hospital privado donde murió. El Hospital que decían que era una exageración de este pequeño país, no pudo manejar la demanda. Incluso hoy en día, el HST se llama a veces el elefante blanco, pero no en una forma disrespective.

También, ex pupilos de HST evolucionado para convertirse en hospitales independientes por sí mismos, la sala de Pediatría se convirtió en Hospital del Niño (Hospital infantil) y el pabellón oncológico se convirtió en el Instituto Oncológico Nacional (Instituto Oncológico Nacional). Como resultado, el HST se encarga de 15 años de edad y arriba y refiere a los pacientes con cáncer en el Instituto Oncológico Nacional.

Al final del siglo XX, era obvio que el HST necesitaba una renovación importante, la cuarta parte de su larga historia. El complejo hospitalario fue construido con los estándares de construcción de la época, con varios edificios separados que albergó a los residentes, una maternidad, ER, administración, ambulatorios, etc..

En el año 2000 planes comenzaron a modernizar las instalaciones por 5 edificios a demoler y reemplazarlas con 4 edificios nuevos más grandes para traer muchos servicios más cerca. Algunos edificios fueron evacuados pero mantuvo como son considerados monumentos históricos y planes están en marcha para renovarlos como un museo o en las oficinas administrativas para el hospital.